La enfermedad de Parkinson (EP) es una entidad degenerativa de etiología desconocida, que afecta a los núcleos pigmentados del tronco del encéfalo. La enfermedad se caracteriza por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas que, con origen en la zona compacta de la sustancia negra (SNc), proyectan a los núcleos caudado y putamen¹ (Figs. 1a, 1b). La pérdida de esta población neuronal induce, consecuentemente, una notable disminución de dopamina a nivel del estriado (caudado y putamen).

Figura 1a. Corte coronal del cerebro que muestra los ganglios basales en relación con las estructuras adyacentes (Adaptado de Nieuwenhuys, Voogd y van Huijzen, 1981).

Figura 1b. Principales conexiones anatómicas de los ganglios basales. A. Los núcleos caudado y putamen reciben casi todas sus aferencias de los ganglios basales. B. Las conexiones internucleares entre todos los núcleos de los ganglios basales están topográficamente organizadas. C. El tálamo es el principal receptor de las proyecciones eferentes de los ganglios basales

La causa de la muerte neuronal dopaminérgica es desconocida. Los estudios epidemiológicos han encontrado un mayor riesgo de padecer EP con la exposición ambiental a factores tales como sustancias derivadas de los procesos industriales, utilización de productos agroquímicos, o vivir en un medio rural². La hipótesis de que un tóxico ambiental pudiera ser el origen de la EP vino apoyada por el descubrimiento de que la sustancia química 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) es selectivamente tóxica frente a las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas, y se pueden reproducir en animales los hallazgos neuroquímicos, histopatológicos y clínicos propios de la EP³.

Por otro lado, y aunque no se ha identificado ningún defecto genético específico, debe considerarse un papel genético en la etiopatogenia de la EP. Por una parte, existen casos en los que se ha comprobado una transmisión autosómica dominante entre un 5 % y un 10 % de casos⁴. Por otro lado, se han descrito anomalías en la cadena transportadora de electrones⁵, lo que parece indicar que existirían alteraciones del genoma mitocondrial. En este sentido se han encontrado alteraciones en las monoxigenasas P₄₅₀. El citocromo P_{450 ,} responsable de la oxidación de la debrisoquina (CYP 2D6), muestra polimorfismo, con mutación heredada autosómica recesiva, lo que condiciona una alteración en el metabolismo de la debrisoquina⁶.

En los últimos años se está haciendo hincapié en el papel etiopatogénico, tanto de tóxicos endógenos como de toxinas ambientales, y de forma repetida se propaga el concepto de que la excesiva formación de radicales libres, y el estrés oxidativo que esto conlleva, conducen al daño celular y a la muerte neuronal dopaminérgica que tiene lugar en la EP⁷.

ESTRÉS OXIDATIVO

Las reacciones de oxidación-reducción son procesos biológicos esenciales que conducen a la formación de diferentes compuestos en los procesos metabólicos celulares. Estas reacciones conllevan la transferencia de electrones y pueden generar productos conocidos como radicales libres (RL) o especies reactivas de oxígeno (ERO)⁸.

La mayor fuente intracelular de radicales libres es la mitocondria, a través del sistema de la citocromo-oxidasa que interviene en la respiración mitocondrial; por otro lado, los radicales libres pueden también generarse a través de procesos del propio metabolismo celular, como a partir de la vía sintética del ácido úrico.

Los RL actúan sobre el DNA mitocondrial, que es muy susceptible al estrés oxidativo, y existe evidencia de que este mecanismo está implicado en procesos carcinogénicos. También los RL producen oxidación de las proteínas, con la consiguiente desconfiguración estructural de las mismas. A nivel de los lípidos, inducen peroxidación lipídica que conlleva la alteración de la permeabilidad de la membrana celular y el correspondiente daño y muerte celular⁹. Los peróxidos lipídicos generados en estas reacciones en cadena representan un índice del daño celular por RL, y pueden medirse, por ejemplo el malonildialdehído (MDA).

En condiciones fisiológicas existe un equilibrio entre los factores que promueven la oxidación y los factores protectores que regulan la formación de RL.

La hipótesis del estrés oxidativo en la patogenia de distintas enfermedades se refiere a un disbalance entre la formación de radicales libres, como el radical superóxido (O₂^- ), el peróxido de hidrógeno (H₂O₂) y el radical hidroxilo (OH^_), y los procesos de defensa antioxidante. El daño oxidativo está involucrado directamente en diversas afecciones del sistema nervioso central tales como la isquemia cerebral, el traumatismo craneoencefálico y enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la EP, la enfermedad de Alzheimer o la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

La hipótesis de que los RL y el estrés oxidativo contribuyen de manera sustancial en la patogénesis de la EP deriva fundamentalmente de los datos bioquímicos e histopatológicos puestos en evidencia en tejido de pacientes parkinsonianos y se apoya en hallazgos de estudios in vitro y de la experimentación animal, como el modelo de parkinsonismo inducido por el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o el potencial efecto neurotóxico de la L-Dopa.

Metabolismo de la dopamina y estrés oxidativo

La dopamina, y las aminas en general, son la fuente más importante de radicales libres del organismo¹⁴. Por cada mol de amina oxidado, se forma un mol de peróxido de hidrógeno. En la EP, en que existe un aumento del turnover de dopamina, a lo que se suma el tratamiento adicional con L-Dopa, la producción de radicales libres tóxicos estaría muy aumentada.

La autoxidación de la dopamina conduce a la producción de semiquinonas que son por sí mismas tóxicas y pueden además generar RL¹⁵. Pero es aún más decisivo el metabolismo enzimático de la dopamina, que conduce no sólo a la producción de metabolitos deaminados como el ácido homovanílico o el 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), sino también a la formación de potentes oxidantes celulares como el peróxido de hidrógeno (H₂O₂ ) y el OH^- . En los estadíos iniciales de la EP, debido al aumento del turnover de dopamina y con el efecto añadido del tratamiento con L-Dopa, podría producirse un exceso de H₂O₂ . En condiciones normales, el H₂O₂ es inactivado por el glutatión (GSH) en una reacción catalizada por el enzima glutatión peroxidasa. Pero si este sistema del GSH no funciona bien, el H₂O₂ puede transformarse en el radical OH^-, desencadenándose así la peroxidación lipídica de la membrana y la muerte celular.

Aunque los resultados sobre la acción neurotóxica de la L-Dopa in vivo son contradictorios^16,17, se ha demostrado su acción neurotóxica en cultivos de células dopaminérgicas¹⁸. En cualquier caso, el efecto tóxico de la dopamina no sería el origen de la neurodegeneración en la EP.

EVIDENCIA DE ESTRÉS OXIDATIVO EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Aunque no existen pruebas directas de que el estrés oxidativo sea el responsable de la muerte de células dopaminérgicas en la EP, distintos hallazgos en humanos y animales de experimentación apoyan esta hipótesis (Tabla 1).

Tabla 1. Hallazgos indicativos de estrés oxidativo en la enfermedad de Parkinson.

1. En la EP se ha constatado que los niveles de hierro en la sustancia negra (SN) están elevados con una proporción Fe ²⁺ / Fe ³⁺ de 2:1, frente a un cociente 1:2 en cerebros de sujetos normales de edad similar^19,20. En otros núcleos de los ganglios basales como el caudado y el putamen, en cambio, los valores son normales. El hierro reacciona con el peróxido de hidrógeno y acelera la peroxidación lipídica, ya que produce radicales libres cuando se encuentra en la forma reactiva²¹. Existe controversia, sin embargo, sobre si el hierro que se acumula en la SN es o no hierro reactivo. El hierro más reactivo es aquel que no se encuentra unido a la ferritina..

2. Existe un acuerdo unánime de que los niveles de glutatión reducido (GSH) están disminuidos en el cerebro de pacientes con EP^25,26. Este déficit es específico de la SNc y no se encuentra en otras regiones cerebrales ni en otras enfermedades neurodegenerativas que afectan a los ganglios basales.

3. En los homogeneizados de SN de pacientes parkinsonianos se ha encontrado además un aumento en la actividad superóxido dismutasa (SOD) en la pars compacta³¹. La SOD, junto con la catalasa y la glutatión peroxidasa, son las enzimas responsables de la degradación del O₂^- y el H₂O₂. Existen tres formas distintas de SOD, codificadas por tres genes diferentes: La SOD-CuZn, que se encuentra en el citoplasma de las células; otra forma de SOD-CuZn extracelular, que se encuentra en concentraciones muy bajas en los fluidos extracelulares y plasma y la SOD-Mn. Los niveles de RNAm para SOD-CuZn son muy elevados en la SN, y se expresan fundamentalmente en las neuronas que contienen neuromelanina.

4. En diversos trabajos se han descrito alteraciones del Complejo I mitocondrial en la SN y en plaquetas de pacientes con EP³³. Este déficit es exactamente el mismo que ocurre en la toxicidad por MPP⁺ , en la que existe una inhibición de la NADH-ubiquinona reductasa de la cadena transportadora de electrones mitocondrial³⁴.

5. En fechas recientes ha cobrado interés el papel del óxido nítrico (NO) en la producción de daño oxidativo en la EP³⁷. En la SN, existen pocas neuronas que contengan NOS³⁹. La acción tóxica del NO puede estar mediada por la formación de peroxinitrito (ONOO^-) que deriva de la interacción del NO con radicales superóxido⁴⁰. El anión peroxinitrito, además de una potente molécula oxidante, puede descomponerse en radical hidroxilo y dióxido de hidrógeno, que a su vez son potentes activadores de la peroxidación lipídica⁴¹. El NO puede también inhibir la cadena respiratoria mitocondrial.

ANTIOXIDANTES Y ENFERMEDAD DE PARKINSON

La posible implicación de los mecanismos de estrés oxidativo en la patogénesis de la EP, ha llevado a investigar el papel de los compuestos antioxidantes en la defensa frente a la enfermedad. Son diversos los agentes antioxidantes relacionados con la EP (Tabla 2).

Tabla 2. Antioxidantes investigados en la enfermedad de Parkinson.

La mayor parte de mecanismos antioxidantes de defensa estudiados en el cerebro de pacientes parkinsonianos parecen encontrarse intactos, aunque se ha constatado, como ya se mencionó anteriormente, un aumento en la actividad de la SOD (superóxido dismutasa) y una marcada reducción de los niveles de glutatión reducido. La catalasa no sufre modificaciones.

Por otro lado se han llevado a cabo diversos estudios que han examinado el papel de los antioxidantes de la dieta en la protección frente a la EP. Se ha postulado que la ingesta de antioxidantes en altas cantidades podría reducir el riesgo de padecer EP o enlentecer el curso de la enfermedad^44-47. Sin embargo los datos de los distintos trabajos son inconsistentes. Se ha apuntado que el consumo de alimentos ricos en vitamina E (a-tocoferol) en épocas tempranas de la vida, podría disminuir el riesgo de EP^46-50. En otros estudios sin embargo no se ha encontrado tal asociación^45,51-52. También se ha investigado la implicación de la vitamina C (ácido ascórbico) y los carotenos en la EP. Pero los trabajos publicados no señalan ninguna relación consistente^45,51,53,54.

Ozonoterapia

De acuerdo al nivel de estrés oxidativo presente en el paciente    se comienza con la Autohemoterapia Mayor. La cantidad total de sesiones debe ser evaluada de acuerdo a evolución.